【審評(píng)論壇】骨填充材料的分類(lèi)及發(fā)展現(xiàn)狀概述

（原創(chuàng) 2023-05-19 CMDE 中國(guó)器審）

　　摘要：我國(guó)骨缺損修復(fù)需求巨大，同時(shí)在人口老齡化和高值醫(yī)用耗材集中帶量采購(gòu)等大背景下，相關(guān)產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)和創(chuàng)新需求大大增加。本文通過(guò)梳理已上市產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，歸納總結(jié)了該類(lèi)產(chǎn)品的主要分類(lèi)，同時(shí)展望其研究發(fā)展方向。

　　關(guān)鍵詞：骨填充、骨缺損修復(fù)、同種異體、鈣鹽類(lèi)骨填充植入物。

　　骨修復(fù)材料作為骨缺損修復(fù)的重要醫(yī)療器械，相關(guān)研究一直是骨缺損修復(fù)的重點(diǎn)內(nèi)容，在醫(yī)療器械分類(lèi)目錄中也單獨(dú)成為一類(lèi)，是比較重要的一類(lèi)骨科植入類(lèi)醫(yī)療器械。我國(guó)每年因事故、骨科疾病造成的骨功能障礙患者超過(guò)600萬(wàn)人，臨床對(duì)于骨缺損填充修復(fù)材料的需求旺盛。2020年我國(guó)骨科填充修復(fù)材料行業(yè)的市場(chǎng)規(guī)模為55.3億元，預(yù)計(jì)2023年我國(guó)骨修復(fù)材料行業(yè)的市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到96.9億元，較大的市場(chǎng)需求將催生眾多新產(chǎn)品^[1、2]。

　　一、概述

　　該類(lèi)產(chǎn)品屬于《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》中分類(lèi)編碼為13-05的骨科填充和修復(fù)材料，按照其預(yù)期用途和結(jié)構(gòu)組成的不同可進(jìn)一步劃分為“01丙烯酸樹(shù)脂骨水泥”、“02鈣鹽類(lèi)骨填充植入物”、“03 同種異體骨修復(fù)材料”和“04 金屬填充物”四種。其中添加骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)-2（BMP-2）的則單獨(dú)作為一類(lèi)，其分類(lèi)編碼為13-10-05。

　　二、產(chǎn)品分類(lèi)及特點(diǎn)

　　1. 金屬類(lèi)

　　金屬類(lèi)填充物通常采用鉭金屬、鈦或鈦合金等材料制成，具有多孔結(jié)構(gòu)或粗糙表面。根據(jù)使用部位的不同，具有特定形狀。該類(lèi)產(chǎn)品通常為生物相容性較好的金屬材料，采用特殊的加工工藝，如增材制造、化學(xué)蒸汽沉積等工藝加工多孔結(jié)構(gòu)，通過(guò)模擬骨小梁結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)骨長(zhǎng)上。

　　2. 無(wú)機(jī)鹽類(lèi)

　　《鈣磷/硅類(lèi)骨填充材料注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中指出，鈣磷/硅類(lèi)骨填充材料包括人工合成的磷酸鈣類(lèi)生物陶瓷、鈣硅類(lèi)生物活性玻璃、磷酸鈣類(lèi)骨水泥，適用于骨科創(chuàng)傷以及手術(shù)引起的不影響骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的骨缺損的填充，即四肢和脊柱的非結(jié)構(gòu)性植骨。

　（1）磷酸鈣類(lèi)生物陶瓷

　　磷酸鈣類(lèi)生物陶瓷主要包括羥基磷灰石、β-磷酸三鈣及其組成的雙相磷酸鈣陶瓷。該類(lèi)產(chǎn)品一般由磷酸鈣粉體和粘結(jié)劑混合制成漿料，經(jīng)不同的造孔方法（如造孔劑法、氣體造孔法、化學(xué)發(fā)泡法等）制造出多孔結(jié)構(gòu)，成型后經(jīng)高溫?zé)贫伞?/p>

　　（2）鈣硅類(lèi)生物活性玻璃

　　常見(jiàn)的生物活性玻璃有Na2O-CaO-SiO2-P2O5四元系統(tǒng)，包括網(wǎng)絡(luò)形成體SiO2、玻璃網(wǎng)絡(luò)外體Na2O、CaO和磷氧四面體，如45S5系列等，是由高溫熔制而成的無(wú)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的非晶態(tài)固體物質(zhì)，一般為粉體或顆粒狀，在體內(nèi)其表面通過(guò)與體液離子交換而沉積為低結(jié)晶度的碳酸羥基磷灰石層。

　　（3）磷酸鈣類(lèi)骨水泥

　　磷酸鈣類(lèi)骨水泥一般由固相成分、液相成分和添加劑組成，固相成分一般由兩種及以上的粉末狀磷酸鈣鹽（含偏酸性的磷酸鈣鹽和偏堿性的磷酸鈣鹽）混合而成；液相成分可為生理鹽水、稀磷酸等；添加劑為促進(jìn)凝固、提高強(qiáng)度、改善抗?jié)⑸⑿阅堋⒄{(diào)節(jié)降解性能等目的而添加。固相和液相按照規(guī)定比例混合均勻后，得到可塑形的糊狀物，通過(guò)一系列水化反應(yīng)生成弱結(jié)晶的羥基磷灰石晶體，在體內(nèi)環(huán)境下逐漸固化。水化反應(yīng)副產(chǎn)物之間的酸堿反應(yīng)保證水化反應(yīng)的持續(xù)進(jìn)行。常規(guī)的磷酸鈣類(lèi)骨水泥固化后僅形成微孔，吸收過(guò)程由表及里逐層進(jìn)行。值得一提的是，由于磷酸鈣類(lèi)骨水泥抗壓強(qiáng)度較低，脆性較大，固化時(shí)間長(zhǎng)等缺點(diǎn)，大大限制了其使用。

　　（4）其他

　　此外還有少數(shù)人工骨材料采用硫酸鈣制成。但該類(lèi)上市產(chǎn)品較少，應(yīng)用也具有一定局限性。

　　3. 同種異體

　　通常由同種異體骨經(jīng)過(guò)加工制備而成。不含活細(xì)胞成分。該類(lèi)產(chǎn)品重點(diǎn)關(guān)注供體來(lái)源和加工工藝。目前，主流的處理同種異體骨的工藝為冷凍干燥。

　　4. 動(dòng)物源性材料

　　該類(lèi)產(chǎn)品包括動(dòng)物源性骨填充材料以及含膠原的骨填充材料。其中骨填充材料的動(dòng)物來(lái)源通常為牛，而膠原通常是來(lái)源于豬或牛的I型膠原蛋白。動(dòng)物源性醫(yī)療器械的要求可詳見(jiàn)《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。

　　5. 有機(jī)高分子材料

　　該類(lèi)骨填充材料主要為丙烯酸樹(shù)脂骨水泥。通常由粉體和液體組成。一般采用甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸甲酯和聚苯乙烯共聚物等材料制成。粉體和液體一般經(jīng)混合攪拌后使用。通常用于植入物與活體骨的粘合固定或骨缺損的填充。

　　此外，發(fā)現(xiàn)也有用聚醚醚酮（PEEK）材料制造的填充塊類(lèi)產(chǎn)品。

　　6. 復(fù)合材料

　　除了上述幾種材料外，研究者還通過(guò)將不同種類(lèi)的骨填充材料的混合產(chǎn)品，如膠原+羥基磷灰石、以天然珊瑚為原料的羥基磷酸鈣、碳酸鈣和β-磷酸三鈣三種組分的混合體以及β-磷酸三鈣和聚L-丙交酯-ε-己內(nèi)酯的復(fù)合材料，實(shí)現(xiàn)骨缺損填充和融合。

　　三、研究展望

　　隨著部分地區(qū)啟動(dòng)了骨水泥等骨填充產(chǎn)品的集中帶量采購(gòu)，該類(lèi)產(chǎn)品的帶量采購(gòu)覆蓋面也將越來(lái)越廣。帶量采購(gòu)后成熟產(chǎn)品價(jià)格必然會(huì)下降，實(shí)現(xiàn)讓利于民。但對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)而言，除了成熟產(chǎn)品的生產(chǎn)供應(yīng)，還應(yīng)著眼未來(lái)，立足創(chuàng)新，推動(dòng)企業(yè)自身的發(fā)展。通過(guò)分析已上市產(chǎn)品的布局，提出以下建議：

　　首先，從已上市產(chǎn)品來(lái)看，大部分以顆粒狀或一定幾何外形的多孔結(jié)構(gòu)塊（如柱狀、塊狀、圓柱狀等）組成，均用于非承重部位的填充。但近年來(lái)，有越來(lái)越多的研究著眼于承重部位大段骨的填充。2023年3月，就有一款用于治療大段骨缺損重建治療的產(chǎn)品上市，該產(chǎn)品主要采用3D打印技術(shù)，基于醫(yī)工交互平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)因創(chuàng)傷、腫瘤等導(dǎo)致的大段骨缺損的治療。

　　其次，已上市產(chǎn)品主要用于硬骨組織缺損的填充和修復(fù)，忽略了軟骨的修復(fù)。近年來(lái)也有研究開(kāi)始以軟骨修復(fù)為突破點(diǎn)，開(kāi)展創(chuàng)新性研究。2017年，膠原蛋白軟骨再生載體通過(guò)國(guó)家藥監(jiān)局創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批申請(qǐng)審查，并于2023年3月獲得批準(zhǔn)。《中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃第二批重點(diǎn)項(xiàng)目發(fā)布》中也將軟骨再生材料作為一項(xiàng)研究?jī)?nèi)容，可見(jiàn)相關(guān)領(lǐng)域產(chǎn)品具有一定的研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用前景。

　　第三，由于磷酸鈣類(lèi)骨水泥產(chǎn)品的局限性，目前的主流骨水泥產(chǎn)品均為丙烯酸類(lèi)骨水泥。但是其生物相容性差、單體殘留毒性、反應(yīng)過(guò)程中的放熱等因素均不可忽略。因此基于磷酸鈣類(lèi)骨水泥良好的生物相容性、可降解性、無(wú)毒性等優(yōu)勢(shì)，可通過(guò)改良此類(lèi)產(chǎn)品，解決其使用過(guò)程中的缺點(diǎn)，從而獲得更好的臨床表現(xiàn)。

　　總而言之，越來(lái)越多的企業(yè)意識(shí)到創(chuàng)新是當(dāng)下企業(yè)發(fā)展的出路，不應(yīng)停留在仿制階段，也不應(yīng)為了“創(chuàng)新”而“創(chuàng)新”。應(yīng)當(dāng)基于行業(yè)發(fā)展和患者需求，提供更好的治療方案，這樣才能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)足發(fā)展。