【學(xué)術(shù)分享】海水鼻腔清洗類產(chǎn)品注冊(cè)現(xiàn)狀與審評(píng)考量
來(lái)源：本文刊登于《中國(guó)醫(yī)療器械信息》雜志2024年第30卷第13海水鼻腔清洗液是指由海水或海鹽與純凈水配制而成的液體，用于鼻炎、鼻息肉、鼻竇炎以及鼻炎術(shù)后等鼻腔疾病患者的鼻腔清洗。隨著社會(huì)發(fā)展與環(huán)境變化，變應(yīng)原種類日益增多，應(yīng)變性鼻炎發(fā)病率明顯上升，通過(guò)使用鼻腔清洗液可起到阻隔環(huán)境因素的作用，改善鼻腔過(guò)敏狀態(tài)[1]。鼻竇炎、鼻息肉術(shù)后為防止復(fù)發(fā)，鼻腔沖洗是一種簡(jiǎn)單有效的方法[2]。目前鼻腔沖洗已作為一線推薦方案輔助治療兒童應(yīng)變性鼻炎[3]。近年來(lái)鼻腔清洗類產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)數(shù)量明顯增多，但該類產(chǎn)品尚無(wú)國(guó)家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和注冊(cè)指導(dǎo)原則發(fā)布，企業(yè)注冊(cè)申報(bào)面臨各種問(wèn)題。1.產(chǎn)品概況與注冊(cè)現(xiàn)狀海水鼻腔清洗類產(chǎn)品由噴霧器和噴霧液組成，噴霧液由純凈水和海水或海鹽制成。海鹽是由海水經(jīng)過(guò)日曬、蒸發(fā)、結(jié)晶而成的鹽，富含微量元素，能起到殺菌、消炎、抗過(guò)敏的作用。海水鼻腔清洗液在我國(guó)按Ⅱ類醫(yī)療器械管理，產(chǎn)品分類為14輸注、護(hù)理和防護(hù)器械-15病人護(hù)理防護(hù)用品-04海水鼻腔清洗液[4]。根據(jù)醫(yī)療器械標(biāo)管中心公布的分類界定結(jié)果，產(chǎn)品組成中添加宣稱抗病毒成分如海藻多糖、一氧化氮（無(wú)水枸櫞酸與亞硝酸鈉反應(yīng)產(chǎn)生）等，宣稱具有抗菌作用的抗菌藥物/ 抗菌成分如丙酮酸等，均按藥械組合產(chǎn)品管理。目前可檢索到鼻腔清洗類已注冊(cè)產(chǎn)品達(dá)300 余件，產(chǎn)品名稱主要有（生理性、高滲）海水鼻腔清洗液、（生理性、高滲）海水鼻腔噴霧器、生理性海水鼻部護(hù)理液、生理性海水鼻部黏膜清洗液等，也有部分產(chǎn)品名稱為鹽水鼻腔清洗液、鹽水鼻腔噴霧器等。產(chǎn)品注冊(cè)數(shù)量從2014 年開(kāi)始總體上逐年增加，具體見(jiàn)圖1。已注冊(cè)產(chǎn)品中，96%的產(chǎn)品以海水或海鹽與純凈水制成，3.8% 的產(chǎn)品以鹽水和純凈水制成，以非無(wú)菌或無(wú)菌形式提供。
海水鼻腔清洗液通過(guò)噴霧器到達(dá)鼻腔以及鼻咽、口咽部，能沖洗鼻腔術(shù)后干痂和黏膿性分泌物，沖洗花粉、粉塵等過(guò)敏原，恢復(fù)鼻腔自動(dòng)分泌及清潔功能，用于急慢性鼻炎、過(guò)敏性鼻炎、鼻息肉、鼻竇炎等鼻腔疾病患者的鼻腔清洗，鼻炎術(shù)后及化療后的鼻腔清洗[5]。需注意該類產(chǎn)品作為醫(yī)療器械管理的適用范圍不應(yīng)包括日常鼻腔清洗。
外觀：應(yīng)描述產(chǎn)品的噴瓶材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、噴霧液的顏色、性狀等情況。裝量：裝量差異可參照《中華人民共和國(guó)藥典》[6]0942最低裝量檢查法制定裝量性能要求，具體要求與實(shí)際裝量相適應(yīng)即可。噴瓶性能：噴瓶應(yīng)滿足宣稱的性能，如噴出霧狀液體等。氯化鈉含量：制定氯化鈉含量應(yīng)為某一濃度范圍，不宜過(guò)高或過(guò)低，通常應(yīng)為與人體體液等滲的生理濃度。酸堿度：鼻腔清洗產(chǎn)品應(yīng)制定pH值性能指標(biāo)。臨床研究顯示，正常人的鼻腔酸堿度多在6.4~7.2，而國(guó)外資料則顯示正常鼻腔pH值在5.5~6.5[7]；20 世紀(jì)80 年代研究顯示正常鼻腔pH值多在6.0~6.5，平均為6.46[8]。關(guān)于鼻腔的正常pH值尚無(wú)完全統(tǒng)一的確定結(jié)論，但總體上是中性偏酸。但酸性過(guò)強(qiáng)時(shí)對(duì)鼻腔黏膜刺激性過(guò)大，因此鼻腔清洗液的適宜pH應(yīng)遵循人體的生理規(guī)律，制定為6.0~7.0為宜。重金屬含量：關(guān)于重金屬含量的要求，制定性能指標(biāo)，參照《中華人民共和國(guó)藥典》[6] 第四部0821 重金屬檢查法進(jìn)行檢查。無(wú)菌或微生物限度：因本產(chǎn)品與人體手術(shù)后創(chuàng)面、鼻腔黏膜接觸，因此應(yīng)至少為微生物限度要求。宣稱無(wú)菌的鼻腔清洗液應(yīng)制定無(wú)菌性能要求，微限產(chǎn)品參照《中華人民共和國(guó)藥典》1107《非無(wú)菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)》呼吸道吸入給藥制劑：不得檢出大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、耐膽鹽格蘭陰性菌（1g 或1mL），需氧菌總數(shù)≤102cfu/mL，霉菌和酵母菌總數(shù)≤101cfu/mL。如產(chǎn)品有宣稱其他性能的，應(yīng)制定相應(yīng)的性能指標(biāo)。
4.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理鼻腔清洗類產(chǎn)品應(yīng)參考GB/T42062-2022《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理，對(duì)于本類產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，列舉如下（見(jiàn)表1），申請(qǐng)人應(yīng)制定有效的措施進(jìn)行管理。
鼻腔清洗液類產(chǎn)品為液體類產(chǎn)品，與人體完整黏膜或損傷表面直接接觸，參照GB/T 16886.1-2022，應(yīng)開(kāi)展細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性評(píng)價(jià)。本產(chǎn)品為液體產(chǎn)品，在開(kāi)展生物學(xué)試驗(yàn)時(shí)應(yīng)模擬實(shí)際使用的接觸方式，盡可能選擇產(chǎn)品原液進(jìn)行試驗(yàn)。
本類產(chǎn)品的性能和包裝性能可能隨時(shí)間推移、運(yùn)輸、開(kāi)瓶使用而發(fā)生改變，因此應(yīng)分別對(duì)產(chǎn)品的貨架有效期、運(yùn)輸穩(wěn)定性、使用穩(wěn)定性進(jìn)行研究。貨架有效期可采用加速老化性試驗(yàn)或?qū)崟r(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)，實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果是確定產(chǎn)品貨架有效期的最終依據(jù)。本產(chǎn)品非一次性使用，因此應(yīng)考察其在正常使用情況下的產(chǎn)品安全性和與有效性的維持期限（即使用有效期）。運(yùn)輸穩(wěn)定性可通過(guò)模擬運(yùn)輸試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，對(duì)溫度、濕度、氣壓、跌落、碰撞、振動(dòng)、低溫、凍融等因素進(jìn)行模擬，觀察產(chǎn)品和包裝是否受到損壞。臨床研究表明，鼻腔清洗能幫助慢性鼻炎- 鼻竇炎術(shù)后恢復(fù)鼻黏膜纖毛的傳輸功能，緩解鼻黏膜炎癥反應(yīng)和發(fā)揮物理清除效果[9]。與患者自行使用0.9%氯化鈉溶液開(kāi)展沖洗比較，海水鼻腔清洗器能借助其機(jī)械效應(yīng)與物理效應(yīng)，起到更好地清洗鼻腔的效果，加快術(shù)后鼻竇炎愈合、分解粘連，維持竇口引流通暢[10]。經(jīng)鼻腔清洗可去除變應(yīng)原、壞死碎屑、白細(xì)胞及相互粘連的鼻腔鼻竇分泌物、纖維素性滲出物、術(shù)后脫落上皮細(xì)胞與血凝塊，同時(shí)能沖洗部分細(xì)菌生物膜，減少術(shù)后鼻腔感染發(fā)生[11,12]。海水或海鹽水較0.9% 氯化鈉相比，含更豐富的鐵、銅、鋅、錳等微量元素，具備消炎殺菌作用，有助于上皮細(xì)胞的增生和黏膜修復(fù)[8]。海水鼻腔清洗類產(chǎn)品在臨床上的使用價(jià)值已被廣泛認(rèn)識(shí)，其臨床有效性已得到充分的驗(yàn)證。海水鼻腔噴霧器主要用于急慢性鼻炎、過(guò)敏性鼻炎、鼻息肉、鼻竇炎等鼻腔疾病患者的鼻腔清洗，也可用于鼻炎手術(shù)后及化療后的鼻腔清洗。本類產(chǎn)品列入《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》（2023 年第33 號(hào)）[13]。對(duì)于有超出《目錄》的某種特殊的適應(yīng)證，申請(qǐng)人需提供臨床證據(jù)。海水鼻腔清洗類產(chǎn)品可能為醫(yī)療機(jī)構(gòu)、診所、家庭使用。因此產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)應(yīng)盡可能易懂、詳細(xì)、可操作性強(qiáng)，產(chǎn)品注意事項(xiàng)、禁忌證應(yīng)把產(chǎn)品可能產(chǎn)生的危害、使用錯(cuò)誤等情況詳細(xì)說(shuō)明，充分告知使用者，以降低剩余風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)以上的論述，可見(jiàn)海水鼻腔清洗類產(chǎn)品正處于注冊(cè)數(shù)量上升期，注冊(cè)審評(píng)的要求必將得到進(jìn)一步規(guī)范，申報(bào)企業(yè)也將面臨越來(lái)越激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，只有不斷提升產(chǎn)品性能和質(zhì)量，改善用戶體驗(yàn)，研發(fā)出安全、有效、質(zhì)量可控的優(yōu)質(zhì)鼻腔清洗類產(chǎn)品，才能贏得市場(chǎng)。國(guó)外研究者通過(guò)開(kāi)發(fā)鼻腔沖洗的流體動(dòng)力學(xué)計(jì)算模型，進(jìn)而測(cè)量鹽水沖洗時(shí)鼻腔表面覆蓋率、黏膜表面停留時(shí)間、沖洗的剪切力等，從同側(cè)、對(duì)側(cè)的鼻腔沖洗，精確測(cè)量速度、壓力、鼻腔壁剪切應(yīng)力，以求提升鼻腔鹽水沖洗應(yīng)用于鼻腔疾病的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理[14]。該類產(chǎn)品在使用周期、沖洗壓力、剪切力對(duì)鼻腔黏液纖毛的運(yùn)輸和術(shù)后清洗的影響，計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)進(jìn)一步精細(xì)化提供鼻腔沖洗的臨床實(shí)踐，是今后可進(jìn)一步拓展的方向[15]。本文對(duì)海水鼻腔清洗類產(chǎn)品的注冊(cè)現(xiàn)狀進(jìn)行分析，基于產(chǎn)品研發(fā)和申報(bào)的關(guān)注點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，從產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、性能要求、風(fēng)險(xiǎn)管理、生物相容性、臨床評(píng)價(jià)等方面進(jìn)行思考，以期為產(chǎn)品的研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)提供思路，規(guī)范該類產(chǎn)品的注冊(cè)技術(shù)審評(píng)工作，促進(jìn)鼻腔清洗類產(chǎn)品健康規(guī)范發(fā)展，助力醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。
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